Comprendre l’endométriose

Comprendre l’endométriose

Sur cette page vous retrouverez une présentation générale pour comprendre l’endométriose : la nature de la maladie, sa définition admise; les mécanismes hormonaux et inflammatoires à l’œuvre; son épidémiologie : sa prévalence, son incidence socioéconomique et les facteurs de risque; sa physiopathologie : son histoire et les théories sur l’origine du développement de la maladie.

Présentation générale

Nature et définition de l’endométriose

L’endométriose est une maladie gynécologique complexe, multifactorielle et oestrogéno-dépendante. Elle est caractérisée par la présence de tissu semblable à l’endomètre de la muqueuse utérine en dehors de l’utérus, principalement dans la cavité abdominale, provoquant de nombreux symptômes avec des conséquences fonctionnelles et psychologiques plurielles1, ainsi que des surrisques de développer d’autres maladies 2.

Le terme « semblable » est utilisé pour décrire le tissu endométrial retrouvé dans l’endométriose parce que, bien qu’il présente des caractéristiques similaires à celles de l’endomètre, il n’est pas identique à celui-ci.

Voici les principales raisons pour lesquelles le terme « semblable » est employé, ainsi que les différences anatomopathologiques observées :

La similarité fonctionnelle et comportementale :

Le tissu endométrial ectopique, comme celui de l’endomètre, est sensible aux variations hormonales (œstrogènes et progestérone) du cycle menstruel. Il subit des phases de prolifération, de sécrétion et de desquamation, ce qui provoque des saignements et des inflammations dans les zones où il est implanté, telles que les ovaires, le péritoine, et d’autres structures pelviennes ou extra-pelviennes3.

Les différences histologiques et anatomopathologiques :

  • Les modifications morphologiques : Dans l’endométriose, les cellules endométriales ectopiques semblent avoir subit des modifications structurelles pour s’adapter à cet environnement, notamment les glandes et le stroma se distinguent légèrement de l’endomètre normal, avec des caractéristiques histologiques modifiées. Ce tissu endométrial ectopique montre souvent une fibrose accrue, une inflammation chronique, une angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins) ainsi qu’une innervation4, qui ne sont pas typiquement observées dans l’endomètre intra-utérin.
  • Les anomalies dans le stroma et les glandes : Le stroma des lésions d’endométriose est souvent dense et fibreux, avec une infiltration inflammatoire marquée, ce qui diffère du stroma plus lâche de l’endomètre normal. Les glandes ectopiques peuvent aussi être irrégulières et moins organisées comparativement à celles présentes dans l’utérus5.
  • Une expression différente des récepteurs hormonaux : Le tissu endométrial ectopique peut avoir une expression altérée des récepteurs hormonaux (récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone)6, ce qui peut contribuer à sa réponse aberrante aux fluctuations hormonales. Cela peut expliquer pourquoi certains tissus ectopiques réagissent différemment aux traitements hormonaux par rapport à l’endomètre intra-utérin.
  • Des anomalies génétiques : Des études montrent que les cellules de l’endométriose présentent des anomalies génétiques et épigénétiques qui les distinguent du tissu endométrial normal. Par exemple, des différences dans les profils d’expression génique et des altérations dans les voies de signalisation cellulaire ont été observées, ce qui pourrait expliquer une résistance accrue à l’apoptose (la mort cellulaire programmée), favorisant ainsi la survie et la prolifération des implants ectopiques7.

Les réactions inflammatoires et la fibrose :

Contrairement à l’endomètre normal, les lésions d’endométriose sont souvent entourées d’une réaction inflammatoire marquée, avec une infiltration par des cellules immunitaires telles que les macrophages et les lymphocytes8. Cette inflammation chronique contribue à la douleur et aux autres symptômes de l’endométriose. De plus, la fibrose est une caractéristique commune des lésions d’endométriose, qui n’est pas observée dans l’endomètre intra-utérin.

Pour conclure, bien que le tissu d’endométriose partage certaines caractéristiques fonctionnelles avec l’endomètre normal, les différences histologiques, la réponse immunitaire, et les anomalies moléculaires distinguent nettement ce tissu ectopique de l’endomètre intra-utérin. Ces différences expliquent en partie pourquoi les traitements et les réponses aux thérapies peuvent varier entre les personnes atteintes d’endométriose.

Plan de la page

Mécanismes de la maladie

Découvrez les processus biologiques et cellulaires responsables de l’évolution de la maladie dans le corps.

Epidémiologie

Appréhendez les chiffres de la maladie permettant de mieux comprendre qui est touché et quel en est l’incidence socio-économique.

Physiopathologie

Explorez l’histoire de l’endométriose et les théories cherchant à identifier les processus biologiques sous-jacents responsable de son apparition.

L’essentiel

Les mécanismes de l’endométriose reposent sur une inflammation chronique et un fonctionnement hormonal anormal, qui favorisent la croissance de tissus anormaux similaire à de l’endomètre à l’extérieur de l’utérus. Ce processus crée un cercle vicieux où les lésions, les tissus cicatriciels et l’inflammation s’aggravent mutuellement, impactant le bien-être et souvent la fertilité des personnes atteintes.

On estime que 6 à 20% des personnes en âges de procréer sont touchées, soit environ 1,5 millions de personne en France ce qui couterait au pays environ 9,5 milliards d’euros par an, c’est aussi dû aux conséquences du retard diagnostic de 7 à 10 ans. Des facteurs de risque ont été identifié, ils sont hormonaux et périnataux, démographiques, génétiques, environnementaux et psychosociaux, ce qui signifie que l’on peut agir à se niveau pour se protéger, comme par exemple : manger moins de viande rouge.

L’endométriose est connue depuis l’antiquité, mais ce n’est qu’au 19ᵉ siècle qu’elle a été décrite médicalement et étudiée. Plusieurs théories tentent d’expliquer son origine, comme les menstruations rétrogrades (la plus ancienne et la plus « admise ») ou la métaplasie, d’autres encore mettent en évidence des causes génétiques et environnementales, où expliquent son développement; mais aucune à elle seule n’explique tous les cas d’endométriose connus. On pense donc que plusieurs de ces théories se complètent, mais pour l’instant il n’y a pas de théorie officiellement reconnue.

Mécanismes de la maladie

Les mécanismes hormonaux

L’endométriose est une maladie hormono-dépendante. Les hormones impliquées, principalement les œstrogènes et la progestérone, régulent le cycle menstruel et influencent directement la croissance des tissus endométriaux sous la rétroaction des hormones gonadotropes FSH et LH.

Le cycle menstruel est un processus naturel d’une durée moyenne de 28 jours, se déroulant chaque mois chez les personnes porteuses d’un utérus en âge de procréer, afin de permettre au corps de se préparer à une éventuelle grossesse. Il est contrôlé par des hormones et se divise en plusieurs phases.

La phase menstruelle (jours 1 à 5) : C’est le début du cycle, marqué par les règles (ou menstruations), qui durent généralement entre 3 et 7 jours. Pendant cette période, la paroi de l’utérus, appelée endomètre, se détache et est éliminée sous forme de saignements, car il n’y a pas eu de grossesse le mois précédent et la production de progestérone a diminué.

La phase folliculaire (jours 6 à 14): pendant cette phase, le corps prépare un nouvel ovule. L’hormone FSH stimule les ovaires pour développer des follicules (petits sacs contenant des ovules). Un follicule dominant va se développer, et produire une hormone appelée œstrogène, qui aide à reconstruire l’endomètre dans l’utérus.

L’ovulation (autour du jour 14) : vers le milieu du cycle, le niveau d’œstrogène est suffisamment élevé, ce qui provoque une augmentation soudaine de l’hormone LH. Cette hormone déclenche l’ovulation, c’est-à-dire la libération d’un ovule par l’ovaire. L’ovule va alors se diriger vers les trompes de Fallope, prêt à être fécondé.

La phase lutéale (jours 15 à 28) : Après l’ovulation, le follicule vide se transforme en corps jaune, qui produit une hormone appelée progestérone. Cette hormone prépare l’utérus pour une possible grossesse en rendant l’endomètre encore plus épais et nourrissant.

Sans fécondation : c’est le retour à la phase menstruelle, les règles. Si l’ovule n’est pas fécondé, le corps jaune disparait, la progestérone chute. Cette baisse déclenche les règles, marquant le début d’un nouveau cycle.

Les œstrogènes : Produits par les follicules dans les ovaires, ils épaississent la paroi de l’utérus et préparent l’ovulation en augmentant la production de LH.

La progestérone : Sécrétée par le corps jaune (dans l’ovaire), elle stabilise la paroi de l’utérus après l’ovulation pour favoriser l’implantation de l’embryon.

La FSH (Hormone folliculo-stimulante) : Produite par l’hypophyse (dans le cerveau), elle stimule la maturation des follicules ovariens en début de cycle.

La LH (Hormone lutéinisante) : Libérée par l’hypophyse, elle déclenche l’ovulation en réponse à l’augmentation des œstrogènes.

La GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) est une hormone produite par l’hypothalamus dans le cerveau. Son rôle principal est de contrôler la libération des hormones FSH et LH par l’hypophyse. La GnRH est libérée de façon pulsatile par l’hypothalamus. Elle se dirige vers l’hypophyse et stimule la production de FSH et LH qui vont à leur tour, agir sur les ovaires pour réguler la maturation des follicules, l’ovulation et la production des hormones sexuelles (œstrogènes et progestérone).

Le rôle des œstrogènes dans l’endométriose

Stimulation de la prolifération : Les œstrogènes favorisent naturellement la croissance et la prolifération des cellules endométriales en augmentant la néovascularisation et modifiant la réponse inflammatoire locale. Les implants endométriaux qui fonctionnent comme les cellules endométriales et possèdent des récepteurs pour les oestrogènes, sont donc particulièrement sensibles aux œstrogènes, ce qui stimule leur croissance . A contrario, en présence d’angrogènes comme la progestérone, les lésions s’atrophient (mais ne disparaissent pas). De plus, les personnes atteintes d’endométriose ont souvent une production excessive d’œstrogènes.

Production locale exacerbée : Les cellules endométriosiques peuvent produire des œstrogènes localement grâce à l’enzyme aromatase9, qui convertit les androgènes en œstrogènes. Cette production locale renforce la croissance des implants endométriosiques, créant un cycle auto-entretenu.

Le rôle de la progestérone

Résistance à la progestérone :Les tissus endométriosiques montrent une faible réponse à la progestérone, en partie en raison de la diminution des récepteurs à la progestérone, notamment le récepteur PR-B. Cette résistance réduit l’efficacité des traitements hormonaux à réguler et inhiber la prolifération des implants endométriaux, conduisant à un déséquilibre hormonal et expliquant pourquoi certains traitements ne parviennent pas à contrôler les symptômes et peuvent ne pas empêcher la progression de la maladie.10

Impact sur l’inflammation : La progestérone, ayant des effets anti-inflammatoires, est moins efficace en présence de résistance, contribuant ainsi à l’inflammation persistante associée à l’endométriose. Cette inflammation chronique stimule la production de cytokines et de facteurs de croissance, soutenant la survie et l’invasion des cellules endométriosiques.11

Les mécanismes inflammatoires

Les prostaglandines et leur rôle dans l’inflammation cyclique

Les prostaglandines sont des molécules lipidiques issues des phospholipides de la membrane cellulaire, produites en réponse à des signaux inflammatoires. Elles jouent un rôle clé dans la douleur, la fièvre, l’inflammation et la contractilité utérine et sont présentes naturellement chez les personnes non atteintes par l’endométriose.

Au moment des règles, l’endomètre se désagrège, entraînant une libération massive de prostaglandines, en particulier la PGE2 et la PGF2α. Cela provoque des contractions utérines pour expulser le sang et les tissus, mais aussi une hypersensibilisation nerveuse, source de douleur. L’ovulation s’accompagne également d’une libération ponctuelle de prostaglandines, qui participe à la rupture du follicule.

Chez les personnes atteintes d’endométriose, les prostaglandines sont souvent produites en excès, d’où des douleurs menstruelles (dysménorrhées) plus intenses et parfois non soulagées par les traitements classiques.

Les mécanismes inflammatoires de l’endométriose

La présence de tissu endométrial ectopique, notamment sur les ovaires, le péritoine, et d’autres organes abdominaux, déclenche une réaction inflammatoire anormale qui joue un rôle central dans la progression de la maladie et dans les symptômes ressentis. Sa présence provoque une réponse immunitaire locale.

Les cellules immunitaires, comme les macrophages, sont recrutées sur les sites des lésions, mais au lieu de résoudre le problème, elles libèrent des substances pro-inflammatoires telles que les cytokines et les prostaglandines. Ces substances amplifient l’inflammation et contribuent à la croissance des lésions endométriosiques. Parallèlement, d’autres cellules immunitaires, comme les mastocytes et les cellules Natural Killer (NK), qui devraient éliminer les cellules anormales, fonctionnent de manière défaillante, permettant aux lésions de persister.

Cette inflammation chronique déclenche un véritable cercle vicieux : les substances inflammatoires stimulent la production locale d’œstrogènes qui favorisent la prolifération des lésions. Ces lésions, à leur tour, continuent d’entretenir l’inflammation. En outre, cette réaction inflammatoire excessive conduit à la formation de fibrose et d’adhérences, c’est-à-dire de tissus cicatriciels anormaux qui lient les organes entre eux, perturbant leur fonctionnement normal.

De plus, l‘inflammation chronique irrite de manière excessive les petits nerfs qui innervent les organes du péritoines, mais aussi ceux présents dans les implants ectopiques qui sont excessivement innervés, rendant toutes ces zones très sensibles à la douleurs. Cette irritation entraine des dysfonctionnements des organes touchés et des douleurs au quotidien qui en se chronicisant induit une hypersensibilisation nerveuse qui affecte tout le système de gestion de la douleur. On a alors un cercle vicieux où l’inflammation et la douleur s’amplifient mutuellement, avec une prolifération des lésions, et de fibrose qui aggrave les symptômes.

Les mécanismes immunitaires et inflammatoires

L’activation du système immunitaire local

Lorsque le tissu endométrial se développe sur les ovaires, le péritoine, les intestins, etc., il provoque une réponse immunitaire de l’organisme.

Les macrophages : Ces cellules immunitaires se trouvent en grande quantité autour des lésions endométriosiques. Elles sont normalement responsables de la phagocytose des débris cellulaires, mais dans l’endométriose, elles libèrent des cytokines pro-inflammatoires (comme l’IL-6, IL-8, TNF-α), qui amplifient l’inflammation locale12.
Les mastocytes : Ces cellules immunitaires sont également présentes autour des lésions et libèrent des médiateurs pro-inflammatoires tels que l’histamine et la sérotonine, exacerbant la douleur et l’inflammation.
Les natural Killer (NK) : Le fonctionnement des cellules NK, qui sont censées détruire les cellules anormales, est altéré dans l’endométriose. Elles possèdent plus de récepteurs inhibiteurs que de récepteurs stimulateurs. Leur capacité réduite à éliminer le tissu endométrial ectopique permet à celui-ci de persister et de croître13.
Les HLA (Human Leucocyte Antigen) :Les cellules endométriosiques possèdent des ligands HLA qui se lient aux récepteurs inhibiteurs des cellules NK, leur permettant d’échapper à la destruction et de proliférer dans le péritoine.

La sécrétion des médiateurs pro-inflammatoires

Dans l’endométriose, le liquide péritonéal des femmes affectées présente des niveaux accrus de médiateurs inflammatoires, qui sont sécrétés par les cellules immunitaires locales et les cellules présentes dans les lésions d’endométriose, contribuant à la progression de la maladie.
Les cytokines et chimiokines : Les lésions endométriosiques produisent des cytokines comme l’IL-1β, l’IL-6, et l’IL-8. Ces cytokines sont responsables de l’activation et du recrutement d’autres cellules inflammatoires, contribuant à la chronicité de l’inflammation.
Le TNFα (Tumor Necrosis Factor alpha) : Ce médiateur inflammatoire est présent en plus grande quantité chez les femmes endométriosiques, et sa concentration est corrélée avec le stade de la maladie. Il facilite l’invasion du mésothélium par la stimulation de certaines métalloprotéinases matricielles (MMP) et favorise l’angiogenèse des implants endométriosiques via une cytokine angiogénique.
Le cyclo-oxygénases de type 2 (COX-2) : Les macrophages expriment plus de COX-2, contribuant à l’inflammation péritonéale.
Les prostaglandines (PGE2) : La production de PGE2 secrétée par les macrophages est augmentée dans les tissus endométriosiques. Cette prostaglandine est impliquée dans la sensibilisation des terminaisons nerveuses, exacerbant la douleur, et favorise la prolifération cellulaire et l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins), facilitant la croissance des lésions.
Le macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) : Sa sécrétion est significativement augmentée chez les femmes atteintes d’endométriose, modulant la réponse immunitaire de manière à soutenir la maladie.
Le facteur de transcription NF-κB : Ce facteur joue un rôle dans l’inflammation associée à l’endométriose. Une étude turque a montré que l’inhibition de NF-κB, par l’utilisation de bortezomib (un inhibiteur de protéasomes), entraînait une régression des implants endométriosiques chez des rats, suggérant un potentiel thérapeutique.14

Le stress oxydatif

Les femmes souffrant d’endométriose présentent un stress oxydatif accru, caractérisé par un déséquilibre entre la production de radicaux libres par les macrophages et leur élimination, dû à des systèmes antioxydants défectueux et une diminution des antioxydants, est étroitement lié à l’inflammation dans l’endométriose :
Les macrophages et autres cellules inflammatoires libèrent des espèces réactives de l’oxygène (ERO) dans le tissu environnant, contribuant à l’endommagement cellulaire et à l’aggravation de l’inflammation.
Ce stress oxydatif favorise aussi l‘expression de gènes pro-inflammatoires et la production de prostaglandines, aggravant les douleurs chroniques et les lésions tissulaires.

La rétroaction inflammatoire et prolifération des lésions

L’inflammation et la prolifération des lésions d’endométriose sont maintenues par un cercle vicieux. L’inflammation stimule la production d’œstrogènes locaux, un facteur clé dans la croissance des lésions. En effet, l’aromatase (une enzyme responsable de la synthèse des œstrogènes) est surexprimée dans les lésions, augmentant la production d’œstrogènes, qui à leur tour amplifient l’inflammation. Les œstrogènes favorisent la prolifération des cellules endométriosiques et la production de facteurs pro-inflammatoires, créant un environnement propice à la persistance des lésions.

L’altération de la résorption tissulaire

Dans un organisme sain, le tissu endométrial ectopique devrait être reconnu et éliminé par le système immunitaire. Cependant, dans l’endométriose, ce processus est défaillant :
Le mécanisme d’apoptose (mort cellulaire programmée) des cellules endométriosiques est altéré, ce qui permet à ces cellules de survivre et de continuer à proliférer.
L’inflammation locale empêche également une résorption efficace des débris cellulaires, ce qui contribue à la persistance de l’inflammation et des lésions.

Les mécanismes angiogéniques

L’inflammation stimule la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) dans les zones affectées, facilitant ainsi l’apport de nutriments aux lésions et leur expansion.

La vascularisation des implants endométriosiques est un mécanisme clé de l’invasion des tissus par les cellules endométriales. Chez les femmes atteintes d’endométriose, le liquide péritonéal contient davantage de facteurs angiogéniques comparé à celui des femmes non atteintes, et les biopsies des implants révèlent une néovascularisation de l’endomètre ectopique15. L’implantation des lésions endométriosiques dépend d’un équilibre entre facteurs pro-angiogéniques et anti-angiogéniques16.

Les œstrogènes stimulent également la production de facteurs angiogéniques, comme le VEGF (vascular endothelial growth factor)17, qui favorisent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Ces nouveaux vaisseaux sont essentiels pour fournir des nutriments aux implants endométriosiques, facilitant leur croissance et leur maintien.

Les adhérences et fibroses

Les adhérences et fibroses dans l’endométriose résultent d’une réaction inflammatoire chronique qui déclenche un processus de cicatrisation anormal. Ce processus affecte gravement la fonction des organes pelviens et provoque des douleurs et des troubles fonctionnels. Leur formation est un mécanisme clé dans la sévérité et la chronicité de l’endométriose.

La fibrose : C’est un processus de cicatrisation excessive qui conduit à la formation de tissu fibreux. Dans le contexte de l’endométriose, ce tissu fibreux se développe autour des foyers d’endométriose, durcissant les tissus et les organes environnants.
Lorsque le tissu endométrial ectopique se développe, il provoque une réaction inflammatoire qui stimule les cellules immunitaires, (notamment les macrophages), qui libèrent des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8). Elles attirent et activent les macrophages et mastocytes, qui libèrent à leur tour des enzymes et médiateurs inflammatoires (histamine, prostaglandines, métalloprotéases matricielles)18. Ces molécules médiatrices favorisent la formation de fibrose, une production excessive de collagène et de matrice extracellulaire (protéines comme le collagène, l’élastine, etc.) par les fibroblastes, un type de cellule du tissu conjonctif. C’est donc un tissu cicatriciel qui se développe pour réparer les zones touchées par l’inflammation, c’est un mécanisme de réparation naturelle du corps en réponse à une inflammation persistante ou à une blessure . Cependant, dans le cas de l’endométriose, la fibrose devient excessive et pathologique, car elle se produit de manière continue en raison de l’inflammation chronique.

Les adhérences : Lorsque les surfaces des organes deviennent rugueuse en raison de l’inflammation et de la fibrose, les organes touchés comment à « s’accrocher » les uns aux autres par des bande de tissu cicatriciel, les adhérences qui lient anormalement des organes normalement séparés. Comme pour la fibrose, les protéines fibrillaires comme le collagène sont produites. Ce processus de cicatrisation provoque donc la formation des adhérences entre les surfaces des organes voisins. Par exemple, le tissu endométrial ectopique sur les ovaires peut entraîner des adhérences entre les ovaires et les trompes de Fallope, ou entre les ovaires et l’intestin et même la paroi abdominale. Ces adhérences peuvent se former rapidement, même après de petites inflammations localisées. Avec le temps, ces bandes s’épaississent et durcissent.

Déclenchement de l’inflammation :
➡ Présence de lésions endométriosiques dans le péritoine, les ovaires ou d’autres tissus.
➡ Libération de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, TGF-β).
➡ Activation des macrophages → sécrétion de prostaglandines (PGE2) et de métalloprotéases matricielles (MMPs), qui dégradent la matrice extracellulaire.
➡ Production de radicaux libres (ROS) → stress oxydatif.

Altération de la cicatrisation et dépôt de fibrine :
➡ Les cellules mésothéliales du péritoine sont endommagées par l’inflammation.
➡ Exposition du sous-endothélium → activation de la coagulation (facteur tissulaire, thrombine).
➡ Dépôt de fibrine sous l’action de la thrombine et du fibrinogène.
➡ Normalement, la plasmine dégrade la fibrine (fibrinolyse), mais dans l’endométriose, le TGF-β inhibe cette fibrinolyse.

Transition des cellules mésothéliales et activation des fibroblastes :
➡ Les cellules mésothéliales du péritoine subissent une transition mésothéliale-mésenchymateuse (EMT) → elles deviennent pro-fibrotiques et migratoires.
➡ Activation des fibroblastes péritonéaux par le TGF-β et le PDGF (platelet-derived growth factor).
➡ Production excessive de collagène de type I et III et de fibronectine, favorisant la fibrose.

Organisation de l’adhérence et rigidification :
➡ Prolifération des myofibroblastes → contraction des tissus et stabilisation des adhérences.
➡ Accumulation de matrice extracellulaire (MEC), renforcée par l’absence de dégradation enzymatique normale (inhibition des MMPs par TIMP-1 et TIMP-2).
➡ Formation définitive des adhérences entre les organes (utérus, ovaires, intestins, péritoine), provoquant douleurs et dysfonctionnements.

Les conséquences des adhérences et fibroses : Les adhérences et fibroses peuvent avoir des effets importants sur la fonctionnalité des organes.

Les douleurs chroniques : Bien souvent, les tissus fibreux entrainent une « rigidité » au niveau des organes pelviens les rendant moins mobiles. Cela cause des douleurs chroniques de type « mécaniques » qui ne sont pas liées au cycle hormonal et peuvent donc survenir à tous moments, même sous traitement progestatif et notamment pendant les rapports sexuels, les examens gynécologiques, lors de certains mouvements ou même entraîner une douleur constante.
L’infertilité : Les adhérences autour des trompes de Fallope et des ovaires peuvent empêcher l’ovulation normale, entrainer des obstructions des trompes et bloquer la rencontre entre l’ovule et le spermatozoïde, ou encore empêcher l’implantation de l’embryon. Ces adhérences sont une cause fréquente d’infertilité.
Les troubles fonctionnels ou dysfonctionnements organiques : Lorsque les adhérences affectent d’autres organes comme la vessie, les intestins ou le rectum, cela peut entraîner des troubles digestifs (constipation, ballonnements, douleurs abdominales etc.) ou des troubles urinaires (douleur à la miction, envies fréquentes, miction par poussée etc.). La fibrose et les adhérences modifient la capacité à fonctionner normalement.
Les difficulté lors des interventions chirurgicales : Lorsqu’une chirurgie est nécessaire (par exemple, une intervention pour retirer les lésions endométriosiques), les adhérences compliquent souvent l’opération. Les chirurgiens doivent être extrêmement minutieux pour éviter d’endommager les organes adhérents. Les adhérences peuvent également se reformer après la chirurgie, prolongeant le cycle de douleur et d’inflammation.

Le rôle des cytokines et facteurs de croissance dans la fibrose : Les cytokines pro-inflammatoires, comme le TNF-α et les interleukines, ainsi que les facteurs de croissance (comme le TGF-β)19, facteur de croissance transformant bêta) jouent un rôle majeur dans le développement des fibroses.
Le TGF-β : Ce facteur est un puissant stimulateur de la production de collagène par les fibroblastes. Dans l’endométriose, il est surexprimé dans les lésions, ce qui déclenche cette cicatrisation excessive. Il inhibe également l’apoptose (mort cellulaire programmée) des cellules endométriosiques, permettant aux lésions de persister et d’induire davantage d’inflammation et de fibrose.
Les cytokines : Elles recrutent des fibroblastes au site des lésions, où ils prolifèrent et produisent des protéines de la matrice extracellulaire. Cela conduit à la formation de tissu cicatriciel anormal.

Le cercle vicieux des adhérences et fibroses : Une fois qu’elles se forment, elles maintiennent et aggravent l’inflammation locale. Les adhérences provoquent de nouveaux dommages tissulaires en limitant les mouvements d’organes ou en créant des tensions dans les tissus, ce qui déclenche une nouvelle inflammation. Cette inflammation entraîne davantage de fibrose, renforçant un cercle vicieux de douleur chronique, d’adhérences, et de dysfonctionnement organique.

Les conséquences de l’inflammation chronique

L’inflammation chronique locale et systémique, exacerbée par les dysfonctionnements immunitaires, le stress oxydatif et les hormones comme les œstrogènes, entretien un cercle vicieux qui alimente la croissance des lésions et les symptômes associés, comme la douleur et les troubles fonctionnels.

Les douleurs chroniques : L’inflammation et l’irritation des terminaisons nerveuses dans les zones touchées sont à l’origine des douleurs pelviennes invalidantes typiques de l’endométriose.
L’hypersensibilisation : La persistance de l’inflammation et de la douleur, conduit à une hypersensibilisation des circuits de la douleur, rendant la perception de la douleur plus intense ains que des douleurs neuropathiques et une résistance de celle-ci aux antalgiques classiques.
L’impact sur la fertilité : L’inflammation peut affecter la fonction ovarienne, les trompes de Fallope, et l’environnement péritonéal, ce qui peut entraîner des problèmes de fertilité.

Pour en savoir plus sur les mécanismes angiogéniques, lecture conseillée : « Endometriosis-Associated Angiogenesis and Anti-angiogenic Therapy for Endometriosis » par Monica S. Chung et Sang Jun Han20

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Epidémiologie

L’endométriose en quelques chiffres

6 à 20%

des personnes en âge de procréer atteintes

9 579€/an

en moyenne de dépenses par patient.es en Europe

7 à 10 ans

de retard de diagnostic

Prévalence de l’endométriose

La prévalence de l’endométriose varie selon les sources et les populations étudiées, oscillant généralement entre 6 % et 10 % dans la population générale des personnes porteuses d’un utérus en âge de procréer21 et semble augmenter22 potentiellement en raison de changements dans les habitudes reproductives (moins de grossesses, allaitement réduit). Certains rapports suggèrent une prévalence pouvant atteindre 20 %, notamment parmi les personnes souffrant de douleurs pelviennes chroniques ou d’infertilité, où elle peut atteindre 35 % à 50 %23. Globalement, il est estimé que 190 millions de personnes en âge de procréer (entre 15 et 49 ans)24, sont touchées par l’endométriose dans le monde, dont environ 1,5 million en France25.

Toutefois on estime que cette pathologie est sous diagnostiquée.

Incidence socio-économique

L’endométriose a une incidence socioéconomique significative, notamment en raison de la douleur chronique et de la réduction de la qualité de vie qu’elle engendre. Aux États-Unis, le coût annuel total (soins directs et perte de productivité) de l’endométriose est estimé à environ 22 milliards de dollars26. En Europe, les coûts associés à l’endométriose sont estimés à 9 579 euros par personne atteinte chaque année, comparables à ceux du cancer du sein27. En France, l’endométriose coûterait environ 9,5 milliards d’euros par an28, incluant les coûts médicaux directs et la perte de productivité. Le retard diagnostic, estimé entre 7 et 10 ans29, contribue à l’aggravation des coûts en raison des complications et des soins intensifiés nécessaires qui auraient été épargnés avec un diagnostic plus précoce.

Facteurs de risque

L’endométriose est influencée par une combinaison complexe de facteurs hormonaux, génétiques, environnementaux, et liés au mode de vie. Bien que les mécanismes précis restent en grande partie à élucider, les recherches suggèrent que l’interaction de ces divers facteurs contribue au développement et à la progression de la maladie. Une meilleure compréhension de ces facteurs de risque pourrait conduire à des stratégies de prévention plus efficaces et à une gestion plus ciblée de la maladie.

Les facteurs de risque de l’endométriose sont basées sur des études épidémiologiques et des observations cliniques qui ont identifié des corrélations entre ces caractéristiques et une incidence plus élevée de l’endométriose. Toutefois les facteurs de risques peuvent varier d’une étude à une autre notamment par la variabilité des populations étudiées.

Les facteurs démographiques

La race caucasienne, l’âge compris entre 25 et 29 ans30 et un IMC fort ou faible (sans lien avec l’exposition hormonale)31 serait des facteurs prépondérants chez les personnes atteintes d’endométriose.

Les facteurs hormonaux, menstruels et reproductifs

Un âge précoce des premières menstruations (avant 11 ans) 32 , une nulliparité33 (ne pas avoir d’enfants) induisent une exposition augmentée aux hormones et aux flux menstruel augmentant ainsi la prolifération et résistance des lésions, et un indice de masse corporelle bas (lié à une plus grande fréquence de cycles ovulatoires).34

Les facteurs génétiques

La contribution génétique dans le développement de l’endométriose est estimée à 51%35. Les personnes ayant des antécédents familiaux d’endométriose, (parent, fratrie…) ont un risque accru significatif (sûrement dû à des variations génétiques transmises)36. 42 régions du génomes abritent des variants corrélés à un risque d’endométriose.37

Les facteurs environnementaux

L’exposition à des perturbateurs endocriniens, à des polluants persistants et non persistants (des métaux comme le cadmium), des pesticides organochlorés, et des filtres UV de type benzophénone, des facteurs d’hygiène de vie comme la consommation d’alcool38 (10 g/jour), la carence en vitamine D 39, le travail de nuit, et l’alimentation 40 (consommation de viande rouge notamment)41 induisent un risque plus élevé d’endométriose.

Les facteurs périnataux et précoces

Des expositions intra-utérines et néonatales précoces à des substances42, comme le diéthylstilbestrol, la prématurité, un faible poids de naissance, et une alimentation au lait maternisé augmenteraient le risque de développement à l’âge adulte.43

Les facteurs psycho-sociaux

Des expériences traumatiques durant l’enfance, comme les abus sexuels44 ou les mauvais traitements45, peuvent augmenter le risque de développer la maladie en affectant le système hormonal et immunitaire. Le stress chronique46 (et sa gestion inadéquate), ainsi que des troubles tels que l’anxiété et la dépression, peuvent aussi favoriser l’apparition ou l’aggravation des lésions et amplifier la sensibilité à la douleur.

Les facteurs environnementaux

Les facteurs environnementaux jouent un rôle de plus en plus reconnu dans le développement et la progression de l’endométriose. Ces facteurs peuvent interagir avec les systèmes hormonaux, immunitaires et génétiques, favorisant la croissance des tissus endométriaux.

Les perturbateurs endocriniens

Les perturbateurs endocriniens sont des substances chimiques qui interfèrent avec le système hormonal. Ils sont présents dans divers produits, comme les plastiques (phtalates, bisphénol A), certains pesticides et de nombreux autres objets et produits. Ces substances peuvent imiter ou bloquer l’action des hormones naturelles, et ainsi perturber le fonctionnement normal du corps.

  • Les oestrogènes de synthèse : Une classe importante de perturbateurs endocriniens comprend les œstrogènes de synthèse, qui sont capables de mimer l’action des œstrogènes naturels, une hormone clé dans la régulation des fonctions reproductives notamment. Les œstrogènes de synthèse présents dans les objets et substances ne sont pas ajoutés intentionnellement, mais beaucoup de produits chimiques industriels ont une structure similaire aux œstrogènes naturels, et vont donc pouvoir se fixer sur les récepteurs d’œstrogènes dans le corps, induisant des effets semblables aux œstrogènes naturels, ou bloquant leur action. L’exemple le plus courant est le bisphénol A (BPA)47, un produit chimique utilisé dans les plastiques et les résines époxy, qui agit comme un mimétique œstrogénique. Dans le cas de l’endométriose, c’est cette même hormone qui favorise la prolifération des cellules endométriales et endométriosiques.
  • Autres perturbateurs endocriniens : D’autres perturbateurs endocriniens incluent certains pesticides comme le DDT, les parabènes et les phtalates (utilisés pour assouplir le plastique mais aussi contenu dans de nombreux produits cosmétiques). Ces produits sont préoccupants car ils peuvent influencer la régulation hormonale, avec des effets sur la reproduction, le développement, et potentiellement sur la survenue de maladies hormonodépendantes telles que le cancer du sein ou de la prostate. Et comme on les retrouve dans des produits utilisés quotidiennement, cela entraine une exposition chronique à ces substances.
Les expositions toxiques

Les dioxines comme le TétraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD) et les polychlorobiphényles (PCB) sont des produits chimiques industriels présents dans l’environnement. Ils sont persistants et peuvent s’accumuler dans les tissus adipeux humains. L’exposition à ces substances pourrait induire une augmentation du risque d’endométriose48 car les dioxines peuvent activer des récepteurs aux œstrogènes, induire une réponse inflammatoire, et réduire l’expression des récepteurs à la progestérone, contribuant à la résistance à la progestérone et à l’inflammation chronique.

Le travail de nuit

Le travail de nuit et l’exposition à la lumière artificielle pendant les heures nocturnes perturbent les cycles circadiens et la production de mélatonine, une hormone qui a des effets anti-inflammatoires et antioxydants. Celle-ci à d’ailleurs des effets bénéfiques sur l’endométriose quand elle est supplémentée. De plus, la perturbation des rythmes diurnes liée au travail de nuit est associée à la production de quantités accrues de cortisol, l’hormone du stress, et à l’augmentation de l’activité des catécholamines, ce qui contribue au dysfonctionnement immunitaire. L’altération de la surveillance immunitaire et l’excès de radicaux libres augmentent le risque d’endométriose, qui peut également être à l’origine de d’infertilité.49


Pour en savoir plus sur l’épidémiologie de la maladie, lecture conseillée : « Epidémiologie de l’endométriose  » par Erick Petit50

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Physiopathologie

Histoire de la maladie

L’endométriose est une maladie ancienne, avec des descriptions possibles remontant à l‘Égypte antique et des mentions par les Grecs d’Hippocrate, qui associaient les symptômes à des troubles menstruels et à l’infertilité. À travers les âges, cette maladie a souvent été mal comprise et confondue avec des troubles psychologiques, notamment l’hystérie, entraînant des traitements inappropriés et une stigmatisation des personnes atteintes. Pendant le Moyen Âge, l’endométriose était perçue comme une manifestation de possession démoniaque, ce qui a mené à des interventions superstitieuses et parfois violentes.

La Renaissance a marqué un tournant avec des progrès en anatomie, permettant une meilleure identification des douleurs utérines, mais les croyances superstitieuses continuaient d’entraver la reconnaissance de la nature organique de la maladie. Du XVIIe au XIXe siècle, des médecins comme Daniel Schrön et Frederik Ruysch ont fait des avancées significatives en décrivant des symptômes caractéristiques de l’endométriose et en proposant la théorie du reflux menstruel. Au XIXe siècle, Karl von Rokitansky a observé pour la première fois des lésions microscopiques d’endométriose, mais la maladie restait décrite sous divers noms jusqu’à ce que John Sampson introduise le terme « endométriose » en 1927 et valide la théorie des menstruations rétrogrades.


Le XXe siècle a été marqué par des avancées majeures : Thomas Stephen Cullen a documenté les localisations et l’impact des lésions, et les progrès en endocrinologie ont conduit à l’utilisation de traitements hormonaux. Les innovations chirurgicales, telles que la coelioscopie, ont permis des traitements plus précis et moins invasifs. Malgré ces progrès, l’endométriose est restée largement sous-diagnostiquée jusqu’aux années 1970. Les personnes atteintes ont souvent été traitées comme des hystériques, parfois au point d’être internées en hôpital psychiatrique. Ce n’est que récemment que la maladie a commencé à être reconnue par la communauté médicale, en partie grâce à l’engagement des associations de patientes.

Ce n’est qu’en 2020, en France, qu’une page sur l’endométriose a été incluse dans le programme des facultés de médecine, ce qui représente un pas significatif vers une meilleure formation des professionnel·les de santé mais encore largement insuffisant. En 2022 la start-up française Ziwig a annoncé la création d’un test salivaire Endoziwig pour diagnostiquer la maladie après des années de recherche. Ce test utilise l’analyse de l’ARN contenu dans la salive pour détecter la présence d’endométriose avec précision de plus de 95% et ce de manière non invasive et rapide. Ce test pourrait améliorer la prise en charge de la maladie en réduisant considérablement le délai d’errance médicale, permettant ainsi un traitement plus précoce et adapté pour les jeunes personnes notamment. Pour en savoir plus sur ce test et son déploiement, veuillez consulter la page dédiée.


Aujourd’hui, la recherche continue pour améliorer le dépistage et les traitements de cette maladie complexe et invalidante, reflétant une histoire marquée par des progrès, des reculs, et une longue lutte pour la reconnaissance médicale et sociale.

Tout sur l'endométriose.

Pour en savoir plus sur l’histoire de la maladie et notamment l’histoire moderne de l’endométriose. Je vous conseille le chapitre 3 de ce livre :

« Tout sur l’endométriose » par : Dr Delphine Lhuillery, Dr Erick Petit, Dr Eric Sauvanet. Edition Odile Jacob.

Les théories sur l’origine de la maladie

L’endométriose est une maladie complexe dont les origines exactes restent incertaines. Plusieurs théories ont été proposées, mais aucune n’a été définitivement approuvée. Elles ont été dominé principalement dominées par les deux premières hypothèses : la théorie des menstruations rétrogrades et la théorie de la métaplasie. Mais aujourd’hui de nombreuses autres théories plus récentes ont vu le jour, qui tentent d’expliquer l’origine de l’endométriose ou bien son développement. Il est de plus en plus envisagé que plusieurs mécanismes issus de plusieurs théories sont à l’œuvre et peuvent même se compléter. Ainsi chacune de ces théories apporte une perspective différente sur la pathogénèse de la maladie, reflétant la complexité et la diversité des manifestations de l’endométriose.

Proposée par le Dr John Sampson en 1927, cette théorie a été l’une des plus largement acceptée pour expliquer l’endométriose. Selon cette hypothèse, pendant les menstruations, une partie du flux menstruel ne s’évacue pas correctement et reflue dans les trompes de Fallope, ce qui provoque le dépôt de cellules endométriales (celles qui tapissent normalement l’intérieur de l’utérus) à l’extérieur de l’utérus, notamment dans la cavité pelvienne. Ces cellules s’implantent et prolifèrent, répondant aux mêmes signaux hormonaux que l’endomètre à l’intérieur de l’utérus, entraînant ainsi l’endométriose.

Point clé :

Cette théorie est largement acceptée car elle correspond à l’observation clinique de l’endométriose principalement dans la cavité pelvienne gauche.
Elle implique aussi des facteurs d’altération du système immunitaire pour permettre le développement ectopique.

Critiques et limites :

  • La menstruation rétrograde est courante (observée chez 90 % des femmes), mais toutes ne développent pas d’endométriose, ce qui suggère que d’autres facteurs sont en jeu.
  • La nature du tissu : l’endométriose n’est pas de « l’endomètre », ces tissus sont anatomopathologiquement différents avec des variations génétiques.
  • L’évolution des lésions, ne se multiplient pas au fil des cycles comme le ferait un reflux constant.
  • Elle n’explique pas tous les cas d’endométriose, comme ceux présents dans des zones éloignées du pelvis (ex. poumons, cerveau)
  • Elle n’explique pas non plus les cas d’endométriose chez les sujets non menstrués : les hommes (après traitement hormonal pour un cancer de la prostate) et les foetus , ce qui contredit l’idée d’un reflux menstruel comme cause unique.
  • Les recherches montrent que l’endométriose peut être détectée dès la naissance, ce qui suggère que les menstruations rétrogrades n’en sont pas la cause

Selon cette théorie, qui fût initialement décrite en 1870 par Waldeyer et proposée par Robert Meyer en 1919, l’endométriose se développe à partir de la transformation (métaplasie) de cellules cœlomiques normales (qui tapissent la cavité péritonéale et qui sont originellement indifférenciées) en cellules endométriales ectopiques sous l’influence de facteurs hormonaux ou environnementaux, ou encore d’anomalies génétiques quelque soit l’âge et sans nécessiter l’implantation de cellules endométriales par la menstruation rétrograde. Le péritoine et les structures reproductives féminines (comme les canaux mülleriens) dérivent de l’épithélium cœlomique embryonnaire et cette origine commune implique que les cellules cœlomiques ont le potentiel de se différencier en divers types de cellules, y compris les cellules endométriales. La théorie de l’induction, de Levander et Normann en 1955 poursuit cette théorie, expliquant que la différenciation endométriale des cellules indifférenciées se ferait sous l’action de facteurs endogènes, immunologiques ou biochimiques. Mais elle n’a pas pu être confirmée chez l’être humain.

Point clé :

Cette théorie explique la présence d’endométriose dans des zones atypiques, comme le péritoine, les ovaires, ou d’autres parties de la cavité pelvienne, et potentiellement même dans des régions éloignées comme les poumons. La métaplasie cœlomique peut théoriquement se produire à n’importe quel site où le péritoine est présent, ce qui rend compte de la diversité des localisations des lésions endométriosiques.
Cela pourrait expliquer les cas d’endométriose chez les patientes sans menstruations (comme avant la puberté ou après une hystérectomie) et chez les hommes avec un cancer de la prostate.

Critiques et limites :

  • Il manque des preuves directes démontrant la métaplasie des cellules cœlomiques en cellules endométriales dans les études humaines et animales, rendant cette théorie difficile à confirmer de manière empirique.
  • Bien que des stimuli hormonaux, inflammatoires, et environnementaux soient suggérés comme déclencheurs, les mécanismes exacts qui induisent la métaplasie cœlomique ne sont pas clairement définis ou universellement acceptés.
  • La théorie ne parvient pas à expliquer certains cas spécifiques d’endométriose, comme ceux où les lésions sont profondément infiltrées ou situées dans des régions sans rapport avec l’épithélium cœlomique, par exemple le cerveau, ainsi que chez les hommes sains.
  • L’endométriose présente une grande diversité de types de lésions (superficielles, kystiques, profondes) et de comportements biologiques qui ne sont pas toujours cohérents avec une simple transformation par métaplasie.

Cette théorie fait l’objet de débats sur son origine. Les travaux de Friedrich Daniel Von Recklinghausen en 1895, fût l’un des premiers à décrire des inclusions épithéliales embryonnaires dans différents tissus (sans parler d’endométriose spécifiquement). John G Russel en 1899 a suggéré que certaines lésions gynécologiques pourraient résulter de restes embryonnaires müllériens. C’est Thomas Stephen Cullen au début du 20e siècle qui va populariser formaliser la théorie Müllerienne qui suggère que l’endométriose serait liée à une anomalie du développement embryonnaire de l’appareil génital féminin. Des cellules endométriales, et en particulier du tissu müllerien (présent chez tous les embryons avant le stade de différenciation des organes sexuels et qui donnent normalement naissance aux trompes de Fallope, l’utérus, le col de l’utérus et le tiers supérieur du vagin) pourraient ainsi être « emprisonnées » dans d’autres tissus pendant le développement fœtal et former des foyers d’endométriose. Ces restes embryonnaires pourraient persister et se développer en endométriose par processus métaplasiques (par la capacité d’indifférenciation du tissu müllerien, cf théorie métaplasique) sous l’influence de divers facteurs hormonaux (œstrogènes) ou génétiques. La maladie pourrait ainsi être présente dès la naissance et devenir symptomatique à la puberté avec l’augmentation des œstrogènes.

Points clés :

  • La théorie est soutenue par des observations d’endométriose dans des fœtus suggérant une origine embryologique liée à un problème durant l’organogenèse ainsi que chez des nourrissons et jeunes enfants
  • Elle explique mieux la présence d’endométriose en dehors du pelvis et chez des individus qui ne menstruent pas, comme les hommes. Ainsi que les formes profondes ou extra-pelviennes et certaines formes familiales.
  • Elle suggère que l’endométriose pourrait être une condition présente dès la naissance, qui devient symptomatique plus tard sous l’influence hormonale.

Critiques et limites :

  • Elle est moins largement acceptée que la théorie des menstruations rétrogrades, car elle repose sur des transformations cellulaires que l’on observe plus rarement.
  • La compréhension des déclencheurs exacts de la métaplasie reste limitée.

Développée dans les années 2000 par plusieurs chercheurs : Du H et Taylor HS (2007),
Gargett CE (2007) et Maruyama T et al. (2010) elle stipule que l’endomètre contient des cellules souches adultes (endometrial stem/progenitor cells) capables de régénérer la muqueuse utérine chaque cycle. Certaines de ces cellules peuvent être transportées par les menstruations rétrogrades vers la cavité péritonéale, s’implanter et proliférer à distance (grâce à leur plasticité), ou venir de cellules souches de la moelle osseuse (cellules souches mésenchymateuses ou hématopoïétiques migrantes). Ces cellules sont résistantes à l’apoptose, prolifératives, et immuno-évasives, ce qui favorise leur implantation et la formation de lésions d’endométriose.

Critiques et limites :

  • Difficile à prouver in vivo : pas d’identification claire et consensuelle des cellules souches dans les lésions.
  • La présence de cellules souches ne suffit pas à expliquer toutes les formes (ex : extra-pelviennes).
  • N’explique pas l’aspect inflammatoire chronique ni l’origine des lésions sans menstruations.

Proposée par Leyendecker G et al. à partir de 2002, puis développée jusqu’en 2009–2010. Le défaut d’interface entre l’endomètre basale et le myomètre (junctional zone) serait responsable de micro-lésions répétées. Ces micro-traumatismes initient une cascade de réparation tissulaire chronique, qui déclenche : prolifération endométriale excessive (hyperplasie), inflammation locale persistante, angiogenèse anormale, et l’activation de mécanismes pro-fibrotiques.
Ce processus serait à l’origine de l’adénomyose et possiblement de l’endométriose par passage de cellules au-delà de l’utérus.

Critiques et limites :

  • Mieux documentée pour l’adénomyose que pour l’endométriose extra-utérine.
  • Ne rend pas compte des localisations distantes (diaphragme, poumons).
  • Moins compatible avec les cas précoces ou congénitaux (chez jeunes filles avant règles).
  • Difficultés à l’étudier directement chez l’humain (structure de la jonction mal visualisable).

Selon cette théorie, l’endométriose serait assimilée à une maladie avec un caractère auto-immun et inflammatoire, pour laquelle on retrouve donc des dysfonctionnements du système immunitaire. Cette théorie postule que le système immunitaire des femmes atteintes d’endométriose réagit de manière inappropriée envers les cellules endométriales qui se sont implantées en dehors de l’utérus. Au lieu de reconnaître ces cellules comme étrangères et de les éliminer, le système immunitaire les tolère, voire les favorise.

Point clé :

  • Des études ont montré des altérations de la réponse immunitaire innée chez les femmes atteintes d’endométriose, avec notamment une activité anormale des cellules tueuses naturelles (NK) ou une production accrue de cytokines inflammatoires
  • On observe souvent dans les lésions d’endométriose une infiltration importante de cellules immunitaires, notamment des lymphocytes T.
  • Certains gènes associés aux maladies auto-immunes ont été retrouvés plus fréquemment chez les personnes atteintes d’endométriose.
  • Cette théorie pourrait expliquer pourquoi certaines personnes développent de l’endométriose malgré des menstruations rétrogrades fréquentes, suggérant que la réponse immunitaire défaillante pourrait être un facteur clé.

Critiques et limites :

  • Les interactions entre système immunitaire et endométriose ne sont pas entièrement comprise et il n’ya pas eu d’identification de biomarqueurs spécifiques pour l’instant.
  • De plus la maladie semble en interaction avec de nombreux autres facteurs.

La théorie immunologique de l’endométriose ouvre effectivement une piste intéressante pour expliquer les comorbidités avec d’autres maladies auto-immunes.

Par exemple, des chercheurs ayant effectués une revue systématique de la littérature sur le sujet, ont mis en évidence que les personnes atteintes d’endométriose auraient un risque 20,7 fois plus élevé de développer un lupus par rapport à la population générale.51

  • Un dérèglement immunitaire commun : Si l’endométriose est considérée comme une maladie où le système immunitaire réagit de manière inappropriée envers les cellules endométriales, il est logique de penser qu’un tel dérèglement pourrait prédisposer à d’autres maladies auto-immunes. Elles sont caractérisées notamment par une production d’auto-anticorps qui attaquent les propres tissus de l’organisme.
  • Facteurs génétiques: Certaines études suggèrent que des facteurs génétiques communs pourraient augmenter le risque de développer à la fois l’endométriose et des maladies auto-immunes. Ces facteurs pourraient influencer la réponse immunitaire et la susceptibilité à ces maladies.
  • Inflammation chronique: L’endométriose et les maladies auto-immunes sont associées à une inflammation chronique. Cette inflammation persistante pourrait contribuer à un dysfonctionnement immunitaire plus général et favoriser le développement d’autres maladies auto-immunes.

Les recherches futures devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes immunologiques impliqués dans l’endométriose, et ainsi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Des traitements immunomodulateurs pourraient constituer une nouvelle approche dans la prise en charge de cette maladie.

Pour en savoir plus sur l’aspect inflammatoire de l’endométriose, lecture conseillée : « L’endométriose est-elle une pathologie inflammatoire ?  » De Géraldine Brichant , Alice Moïse et Michelle Nisolle52.

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Pour en savoir plus sur les liens entre l’endométriose et le lupus, lecture conseillée : « The comorbidity of endometriosis and systematic lupus erythematosus : a systematic review  » De Ranim K. Hamouda et al.

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La théorie propose que l’endométriose résulte d’une interaction complexe entre des prédispositions héréditaires combinées à des altérations génétiques et épigénétiques, qui influencent l’expression des gènes, modifiant le comportement des cellules endométriales et les mènerait à former des lésions en dehors de l’utérus.

Points clés :

  • Des polymorphismes génétiques spécifiques et des altérations épigénétiques (comme des modifications de l’expression des gènes) ont été associés à l’endométriose.
  • Cette théorie pourrait expliquer la nature héréditaire de la maladie et pourquoi elle se manifeste différemment chez différentes personnes.

Critiques et limites :

  • La théorie est limitée par la nature multifactorielle de la maladie, la variabilité de ses manifestations, et l’insuffisance des connaissances actuelles sur les mécanismes en jeu.

Points clés en détail :

La prédisposition génétique :

  • L’hérédité familiale : De nombreuses études ont montré que l’endométriose est plus fréquente chez les femmes ayant des membres de leur famille (mères, sœurs) atteints de la maladie, suggérant un lien génétique. L’étude menée en Australie sur des jumeaux a estimé que 51% du risque de développer l’endométriose serait dû à des influences génétiques.
  • L’identification des gènes associés : Les études d’association pangénomique (GWAS) ont identifié des gènes liés à l’endométriose. Ces gènes sont impliqués dans l’inflammation, l’angiogenèse, et la réponse immunitaire. Des gènes comme WNT4 (important pour la reproduction), VEGF (impliqué dans la formation de vaisseaux), et des polymorphismes dans les gènes codant les récepteurs hormonaux (comme le récepteur des œstrogènes) ont été associés à l’endométriose.

Les modifications épigénétiques :

  • La régulation de l’expression génique : L’endométriose est associée à des modifications épigénétiques qui, contrairement aux mutations génétiques, altèrent l’organisation de la chromatine sans changer la séquence des gènes, affectant ainsi l’accès à l’ADN par les régulateurs géniques. Ces modifications incluent la méthylation de l’ADN, les modifications post-transcriptionnelles des histones, et l‘action des ARN non codants, et sont transmises lors des divisions cellulaires. Ces altérations pourraient maintenir les caractéristiques des cellules endométriales ectopiques. De manière plus précise, la méthylation de l’ADN peut bloquer ou réduire l’expression de certains gènes clés. Par exemple, le gène HOXA10, important pour la réceptivité utérine et l’implantation, est souvent hyperméthylé chez les femmes atteintes d’endométriose, ce qui réduit son expression et peut contribuer à des problèmes de fertilité. Par ailleurs, dans l’endométriose les récepteurs de la progestérone (PR-B) sont souvent moins exprimés en raison de l’hyperméthylation de leur promoteur, ce qui réduit la réponse du tissu endométrial à la progestérone et favorise l’inflammation, c’est pour cela qu’on parle de résistance à la progestérone. De plus, l’hypométhylation de certains gènes, comme ceux qui codent pour les récepteurs aux œstrogènes, le facteur SF-1 et l’aromatase, sont hypométhylés dans l’endométriose, ce qui provoque une surproduction d’œstrogènes dans les tissus ectopiques, exacerbant la maladie.
  • L’impact environnemental : Les facteurs environnementaux (exposition aux toxines comme les perturbateurs endocriniens, l’alimentation, les hormones) ou encore le stress, peuvent induire des modifications épigénétiques, influençant le risque de développer de l’endométriose. Ces expositions peuvent induire des modifications dans la méthylation de l’ADN ou dans l’expression des ARN non codants, ce qui perturbe le comportement des cellules endométriales et peut augmenter la susceptibilité à l’endométriose.
  • L’expression altérée des gènes : L’endomètre des femmes atteintes d’endométriose présente souvent une expression anormale de gènes impliqués dans l’inflammation, la prolifération cellulaire, et la résistance à la mort cellulaire (apoptose). Ces anomalies peuvent contribuer à la capacité des cellules endométriales à survivre et à s’implanter en dehors de l’utérus.

Le développement de la maladie :

  • Les mutations génétiques et épigénétiques : L’endométriose serait induite par une interaction complexe entre des mutations génétiques et des modifications épigénétiques. Elles peuvent inclure des altérations dans la méthylation de l’ADN, l’hétérochromatinisation, ou l’introduction de microARN régulateurs.
  • La progression en deux étapes, l’induction et l’implantation : Pour commencer les cellules endométriales primaires subiraient des changements pathologiques, les poussant à adopter un comportement typique de l’endométriose. Puis les cellules modifiées s’implantent et progressent pour former des lésions endométriosiques.
  • L’influence du contexte génétique et épigénétique : La théorie suggère que les influences génétiques uniques et les altérations épigénétiques spécifiques pavent la voie à des changements pathologiques irréversibles, ce qui aboutit aux diverses manifestations cliniques de la maladie.
  • Le concept de « paysage épigénétique » : Selon cette théorie, les altérations génétiques et épigénétiques modifient le « paysage épigénétique » des cellules, ce qui conduit à la manifestation clinique de l’endométriose sous différentes formes.
Critiques et limites en détail :

La complexité de l’hérédité :

  • L’héritabilité partielle : Bien que la prédisposition génétique soit avérée, toutes les personnes ayant des facteurs génétiques de risque ne développent pas l’endométriose, suggérant que les gènes seuls ne suffisent pas à expliquer son apparition.
  • La nature multifactorielle : L’endométriose implique des interactions complexes entre génétique, immunologie, et environnement, ce que cette théorie ne couvre pas entièrement.

La variabilité phénotypique : Les différentes formes d’endométriose (périnée, ovarienne, profonde) ne s’expliquent pas seulement par des variations génétiques, suggérant l’implication d’autres mécanismes, potentiellement épigénétiques ou environnementaux qui seraient impliqués dans la manière dont la maladie se manifeste chez chaque individu.

Le nombre limité de gènes impliqués : Les gènes identifiés n’expliquent qu’une petite partie du risque total d’endométriose. La compréhension des mécanismes épigénétiques reste également incomplète, nécessitant des recherches supplémentaires pour clarifier leur impact.

Pour en savoir plus sur les différentes approches pour identifier les liens génétiques et épigénétiques, lecture conseillée : « Genetic, Epigenetic, and Steroidogenic Modulation Mechanisms in Endometriosis  » De Anna Zubrzycka et al.53

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Pour en savoir plus sur la théorie des mutations génétiques et/ou épigénétiques anormales, lecture conseillée, texte complet sur Elsevier : « Systems genetics view of endometriosis: a common complex disorder  » De Vladislav S. Baranov et al. 54

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Pour en savoir plus sur l’approche épigénétique et notamment l’hyper et l’hypométhylation de certains gènes mis en cause, lecture conseillée : « Le rôle de la génétique et de l’environnement dans le développement de l’endométriose. » De Ballester M et al. 55

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Une hypothèse épigénétique suggérant qu’une contamination bactérienne pourrait favoriser le développement de l’endométriose a été explorée par des études montrant que les femmes atteintes de cette maladie présentent une plus grande présence de la bactérie Escherichia coli dans leur fluide menstruel, celle-ci étant associée à la production de toxines et à l’inflammation 56. Cette théorie a été récemment renforcée par une étude similaire sur Fusobacterium, une bactérie anaérobie présente dans le microbiote intestinal et vaginal, ainsi que dans les gencives, souvent impliquée dans l’inflammation des muqueuses57 .

La découverte d’une origine bactérienne :

Une étude menée par les Drs. Ayako Muraoka et Yutaka Kondo de l’Université de Nagoya a révélé un lien entre l’endométriose et la bactérie Fusobacterium. Ce microbe, impliqué dans des infections à divers endroits du corps, pourrait activer des fibroblastes en myofibroblastes, contribuant ainsi à l’inflammation chronique et à la propagation de l’endométriose.

Méthodologie et résultats de l’étude :

Les chercheurs ont observé une présence accrue de myofibroblastes dans l’endomètre des patientes atteintes d’endométriose, ces cellules étant activées par une réponse immunitaire à une infection par Fusobacterium. Ils ont démontré la capacité de cette bactérie à migrer dans l’utérus via le système circulatoire, ainsi qu’une potentielle transmission de la région anale à l’utérus. Environ 64 % des patient·es atteint·es d’endométriose ont été testé·es positives pour Fusobacterium.

Limites et précautions d’interprétation :

Bien que cette étude apporte des éléments suggérant une implication possible de Fusobacterium dans le développement de l’endométriose, plusieurs limites doivent être prises en compte, car beaucoup de journalistes et revues parlent avec emballement d’une « origine » de l’endométriose et d’un traitement curatif :

  • Corrélation vs causalité : La présence accrue de Fusobacterium chez les patientes atteintes d’endométriose ne signifie pas nécessairement qu’il en est la cause. Il pourrait s’agir d’un facteur aggravant ou d’une conséquence de la maladie plutôt que d’un élément déclencheur.
  • Présence non systématique : Fusobacterium n’est détecté que chez environ 64 % des patientes atteintes, ce qui signifie que d’autres mécanismes sous-jacents sont probablement impliqués. L’endométriose étant une maladie multifactorielle, une origine unique est peu probable.
  • Variabilité interindividuelle : Le microbiote vaginal et intestinal varie d’une personne à l’autre, ce qui pourrait influencer la susceptibilité à l’infection par Fusobacterium et son rôle potentiel dans l’endométriose.
  • Limites des modèles animaux : Si les tests sur souris montrent un effet du traitement antibiotique, les résultats obtenus chez l’animal ne sont pas toujours transposables à l’humain. Des études cliniques sont indispensables pour valider ces conclusions et évaluer la pertinence d’un traitement antibiotique ciblé.

Implications et perspectives thérapeutiques :

Les traitements actuels de l’endométriose incluent principalement des thérapies hormonales et chirurgicales, qui ne sont ni définitifs ni sans complications. L’infection par Fusobacterium pourrait être traitée par le métronidazole, un antibiotique auquel la bactérie est sensible, contrairement à d’autres antibiotiques courants comme la pénicilline. Les essais sur des souris ont montré une réduction des lésions internes avec ce traitement, mais des études cliniques supplémentaires sont nécessaires pour évaluer son efficacité et sa sécurité chez l’humain.

Pour en savoir plus sur l’étude menée sur le Fusobacterium et son lien avec l’endométriose, lecture conseillée : « Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts » De Ayako Muraoka et al.

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Pour en savoir plus sur le lien des anomalies du microbiote avec l’endométriose, lecture conseillée : Thèse « L’endométriose associée à des anomalies de microbiote : une revue de la littérature  » De Camille Caffier.58

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Selon cette hypothèse proposée par F. Von Recklinghausen en 1890, qui vient compléter la théorie mülerienne, l’endométriose pourrait résulter d’une capacité accrue des cellules endométriales mülleriennes à proliférer, à envahir les tissus environnants et à échapper à la régulation cellulaire normale, un peu comme des cellules cancéreuses. Elles auraient donc des propriétés anormales pour se multiplier rapidement, envahir les tissus, résister à la mort cellulaire, favoriser la formation de vaisseaux sanguins et dérégler leur micro-environnement (inflammation, fibrose).

Points clés :

  • Des recherches montrent que les cellules endométriales dans l’endométriose présentent des caractéristiques de prolifération anormale et d’invasion tissulaire, similaires aux mécanismes observés dans les cancers, bien que l’endométriose ne soit pas une forme de cancer.
  • Cette théorie met en lumière l’agressivité biologique des lésions d’endométriose et la difficulté à les contrôler ou à les éliminer.

Critiques et limites :

  • Les cellules endométriotiques sont sensibles aux hormones sexuelles menstruelles, ce qui suggère un mécanisme différent de celui des cellules cancéreuses, qui sont souvent moins dépendantes des hormones.
  • Bien que certaines altérations génétiques aient été identifiées dans les cellules endométriosiques, elles ne sont pas aussi importantes et nombreuses que celles observées dans les cellules cancéreuses.
  • De plus Les lésions d’endométriose présentent généralement une architecture glandulaire et stromale conservée, contrairement aux tumeurs malignes qui présentent souvent une architecture désorganisée et une anaplasie.

Cette hypothèse élaborée par G. Leyendecker en 2009 propose que des contractions utérines trop fortes ou fréquentes provoquent un reflux menstruel accru, poussant les cellules endométriales hors de l’utérus et favorisant leur implantation ailleurs, ce qui pourrait contribuer à l’apparition et à la progression de l’endométriose.

Point clé :

  • Cette explication est compatible avec l’observation de taux plus élevés d’endométriose chez les personnes ayant des anomalies de la motilité utérine.

Critiques et limites :

  • La principale limite de cette hypothèse est qu’elle ne peut pas à elle seule expliquer pourquoi l’endométriose se développe chez certaines femmes et pas chez d’autres. En effet, le reflux menstruel est un phénomène courant chez de nombreuses personnes sans pour autant provoquer systématiquement une endométriose.
  • Par ailleurs, la théorie de la contractilité excessive n’explique pas les cas d’endométriose extragénitale, comme l’endométriose cérébrale, ni les cas observés chez les personnes non menstruées.

Cette théorie proposée dans les années 1920 par Sampson et Halban propose que les cellules endométriales pourraient se disséminer via les systèmes lymphatique et vasculaire (sanguin), s’implantant ainsi à divers endroits du corps, y compris en dehors de la cavité pelvienne. Une étude plus récente a permis de montrer qu’une endométriose pulmonaire a été provoquée chez des lapins via une injection dans la circulation veineuse de cellules endométriales.59

Points clés :

  • Elle pourrait expliquer la présence d’endométriose dans des zones éloignées du pelvis, comme les poumons, le cerveau, et même la peau.
  • Cette théorie est soutenue par des observations de cellules endométriales dans les systèmes lymphatiques et vasculaires de certaines personnes atteintes d’endométriose.

Critiques et limites :

  • Même si les cellules endométriales parvenaient à migrer vers des sites distants, il reste à comprendre comment elles peuvent s’implanter, survivre et se développer en lésions endométriotiques dans un environnement tissulaire différent.
  • Bien que des études aient montré la présence de cellules endométriales dans les vaisseaux lymphatiques et sanguins, il manque des preuves directes de leur migration et de leur implantation dans de nouveaux tissus.
  • Des études récentes suggèrent que le système lymphatique et vasculaire ne serait pas le seul, ni même le principal, mode de dissémination des cellules endométriales. D’autres mécanismes, comme la métastase cellulaire ou la transplantation cellulaire, pourraient être impliqués.

Cette théorie propose que certaines interventions chirurgicales, telles que la cœlioscopie, peuvent faciliter la dispersion des cellules endométriales, contribuant ainsi au développement et à l’aggravation de l’endométriose. Elle ne concerne pas l’origine de l’endométriose, mais plutôt son évolution et sa propagation.

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